Quand un vol international arrive à l'aéroport de Boston et que les passagers et l'équipage sont retrouvés morts, l'agent du FBI Olivia Dunham se voit confier l'enquête. Lorsque son partenaire est grièvement blessé, elle trouve une aide inattendue auprès du Dr Walter Bishop, un scientifique brillant mais fou, et de son fils, Peter. Ils ne tardent pas à découvrir que le drame du vol 627 n'est qu'une infime partie d'une bien plus grande et choquante vérité...